Att behandla tendinopatier – letar vi efter en nål i en höstack?

Jag fick ett ”letter to the editor” publicerat nyligen. Här är texten, plus lite extra tankar, på svenska.

Även om styrkan på evidensen varierar, kan progressiv belastning vara effektivt för smärtlindring och förbättrad funktion vid både tendinopatier och andra smärtrelaterade tillstånd (1, 2). Dessvärre finns det en stor kunskapslucka kring hur träning förbättrar dessa tillstånd. Även om den typ av träning som används för rehabilitering av tendinopatier kan inducera anpassning i friska senor är det inte klart om dessa anpassningar sker vid tendinopatier och i så fall huruvida de är förknippade med förbättrade kliniska resultat. En väsentlig begränsning av den nuvarande litteraturen är att träningsmekanismer (t.ex. styrka, förändringar i senans struktur, uthållighet, muskelhypertrofi) sällan undersöks och ökad kunskap kring dessa potentiella mekanismer kan leda till effektivare behandlingar.

Traditionella mål för tendinopati

Anpassning av senor har föreslagits som ett nödvändigt krav för förbättring av patientens symtom (t.ex. självrapporterad smärta och funktion) (3), men denna uppfattning har på senare år förändrats (4). Senans struktur behöver inte återgå till det ”normala” för att vi ska se förbättrade symtom. Detta talar för att mekanismer för förändring i patientens symptombild efter träning sannolikt sträcker sig bortom en strukturell anpassning av senan (4). Bevis från systematiska översikter visar att även om smärta och funktion förbättras, kan tjockleken på senorna, neovaskularisering, hypoekoiska regioner och försämrad kollagenuppbyggnad undersökt med ultraljud och MRT förbli oförändrade (4, 5). Ultrasonografisk vävnadskaraktärisering (Ultrasound tissue characterization på engelska, UTC) är en relativt ny avbildningsmodalitet som kan kvantifiera och upptäcka subtila förändringar i senors struktur. På liknande sätt som ultraljud och MRT verkar emellertid UTC-ekotyper inte heller förbättras parallellt med kliniska resultat (6). Det finns en möjlighet att nuvarande avbildningsmetoder, till och med UTC, inte är tillräckligt känsliga för att identifiera anpassningar i senor och framtida studier bör överväga detta såväl som längre uppföljningstider för att ytterligare försöka tolka förhållandet. Det är också viktigt att överväga och studera andra potentiella mekanismer och ett exempel på detta kan vara mikrostrukturella förändringar i fibrillerna (7).

När det gäller evidens kring senans strukturella uppbyggnad är den fortfarande mycket begränsad och man finner motstridiga resultat från studier att förändringar i senans elastiska egenskaper är förknippade med förbättring av smärta och funktion efter heavy slow, isometrisk eller excentrisk träning (7-9). Det är dock anmärkningsvärt att en minskning av knäskålssenans styvhet rapporterades i en studie (7), vilket är en förändring i motsatt riktning från vad som konsekvent har visats med liknande träning bland friska senor (10). I en senare publicerad studie (11) undersöktes deltagare med knäskålstendinopati efter 12 v excentrisk träning (plus shamstötvåg) där forskarna fann en minskning av senas styvhet; parallellt med en minskning i smärtintensitet och dysfunktion. En ytterligare begränsning i forskningsläget är att en normal anpassning av senor efter belastning är känd för att vara platsspecifik och förekommer mer vid den proximala och distala änden av knäskålssenansenan (12) medan Akilles och knäskålssenor med tendinosförändringar uppvisar motsatta förändringar i elastiska egenskaper (13) .

Det finns ganska övertygande korrelationsdata mellan nedsatt styrka och tendinopati, vilket visats i flera studier (14, 15, 16). Vidare finns evidens för att svaghet i vadmuskulaturen kan förutsäga uppkomsten av akillessinopati (17). Således är den mest evidensbaserade behandlingen för tendinopati styrkebaserad träning (18, 19, 20). Även om symptomen går i regress behöver emellertid inte detta betyda samma sak som full styrka efter operation för Akillestendinopati (21). I linje med detta finns det bevis som visar att kliniska resultat inte är förknippade med att den påverkade foten återfår samma funktion som den opåverkade vid Akillestenidnopati och detta gäller flera funktionella utfall (uthållighet i vadmuskulaturen, vridmoment, kraft och hopp- och hopptest) (22, 23). Inom andra områden har det på liknande sätt visat sig att en ökning av fysisk kapacitet (styrka, rörlighet) inte behöver förändras för att få ett bättre resultat när det gäller smärta. Detta gäller till exempel ländryggsmärta (24) men också för patellofemoral smärta där utbildning gav liknande effekt som träning och utbildning i kombination (25). Således är det problematiskt att tillskriva de kliniska effekterna till eventuella specifika effekter av övningarna (dvs. förändringar i styrka etc.).

Vilka andra mekanismer kan förklara förändringar i smärta och funktion med träning vid tendinopati?

Psykologiska aspekter skulle kunna moderera förhållandet mellan träning och återhämtning från tendinopati. Exempelvis fann Silbernagel m.fl. (22) att högre nivåer av rörelserädsla var kopplade till färre utförda tåhävningar. Således kan en minskning av rörelserädsla påverka antal utförda tåhävningar i en testsituation. En förändring av antal utförda tåhävningar efter en period av träning ger oss emellertid inte ett orsakssamband mellan en förändring i prestation och rörelserädsla.

Vid rotatorkufftendinopati ses en koppling mellan psykologiska faktorer och självuppskattad smärta som utfall, medan specifika strukturella diagnoser (ex. tendinos) inte visar på samma sak (26). Bedömning av psykosociala faktorer inom tendinopatiområdet mäts tyvärr sällan eller används som utfall (27). En relativt ny systematisk översikt (27) undersökte om psykologiska variabler kunde vara förknippade med smärta och funktionsnedsättning vid konservativ behandling av tendinopatier och fann nio studier. Författarna sammanfattar att psykologiska faktorer bör beaktas vid handhavandet av patienter med tendinopati.

Det är uppenbart att det finns många outforskade potentiella träningsmekanismer som skulle kunna bidra till upplevelsen av smärta men att försöka hitta den ”heliga graalen” är förmodligen inte är rätt väg att gå eftersom människan är mycket mer komplex än så. Smärta är en subjektiv upplevelse (som innefattar, intensitet, lidande, tankar kring upplevelsen) men mäts ofta objektivt. Patienten har levt hela sitt liv med allt vad det innebär och sedan mäts deras smärta på en skala 0-10 – detta är ett problem.

Är tendinopati främst ett smärtproblem och bör vi ändra perspektiv för behandling av tendinopatier?

En ökning i träningsvolym och frekvens har förknippats med uppkomsten av tendinopatier i flertalet studier (29, 30), och det finns här bevis som tyder på ”training errors” (kommer inte på något bra ord här) (31) kan förutsäga skada eller smärta hos idrottare. Detta har dock ifrågasatts och man behöver förmodligen se till den totala belastningen på organismen (biopsykosocialt tillvägagångssätt). Att exponera patienter med tendinopati för progressiv belastning (graderad aktivitet) och tankar och övertygelser (graderad exponering) angående sin tendinopati kan vara ett alternativ. Exponering för rädsla relaterad till rörelser kan potentiellt minska smärta och öka funktion. Även om rädsla för rörelse/återfall kan påverka muskeluthållighet och aktivering efter akillestendinopati (23) har det aldrig testats som en behandling (att minska rädsla för rörelse) vid tendinopati men däremot vid ländryggsmärta (32). Med den här typen av behandling påverkar vi kanske inte produktionen av nociception (varningssignaler) utan snarare tolkningen av inkommande nociception. Behandlingseffekten förmedlas möjligen av insiktsinlärning, dvs. deltagarna får en trovärdig förklaringsmodell till sin nuvarande funktionsnedsättning (32).

När kan de traditionella träningsmålen vara relevanta?

Olika former av progressiv belastning kan vara effektiva för att minska smärta vid tendinopati, utan att man nödvändigtvis ser förändringar bilddiagnostiskt eller till och med i neuromuskulär funktion (4, 5, 19). Om smärta kan hanteras genom graderad aktivitet / graderad exponering är de kvarstående frågorna: Måste vi hantera kvarvarande ”funktionsnedsättningar” (t.ex. kraft) för att maximera återhämtningen och funktionen? Hur stark roll spelar de psykologiska faktorerna i återhämtningen? Återfallsrisken för Akillestendinopatier är runt 30% (33) och kan vara förknippade med nedsatt förmåga i samspelet mellan sena och muskel (19) och motorcortexinhibering, och dessa effekter kan även ses efter att symtom gått i regress (23, 34). En ökad styrka har associerats med reducerad smärta och förbättrad funktion i vissa studier (35) men det faktum att vissa idrottare med knäskålstendinopati visat sig ha en bättre vertikal hoppförmåga än de utan tendinoapti (36) gör situationen ännu mer förvirrande. Vidare finns det fortfarande en brist på kunskap i hur stor effekt hantering av psykosociala aspekter av tendinopati kan påverka smärta och funktion.

Flertalet mekanismer kommer påverka utfallet efter en träningsperiod även om man inte tänkt eller undersökt dessa. Det kommer inte enbart ske fysiologiska förändringar utan även, psykologisk status och tankar kring besvären kommer förändras och det senare kan påverka smärta och funktion möjligen i störrre utsträckning.(37) Viss evidens tyder också på att psykologisk status (self-efficacy, fear avoidance) kan förutsäga funktion i en högre utsträckning än smärtintensitet och hur länge man haft besvär (38). Vidare kanske specifka interventionen inte är lika viktig som den individuella förväntan på interventionen (39, 40, 41). Den slipade läsaren kommer nu att fråga sig själv: ”vilka mekanismer är verklig orsakssamband och vilka är bara korrelation?” Korrelationen är mått på hur starkt förhållandet är mellan två eller flera värden men för ett kausalt samband behövs ytterligare information. Ett krav är att en förändring i en variabel måste ske innan ändringen i den andra variabeln träder i kraft. Dessutom måste man utesluta att en tredje variabel orsakar sambandet. Metodologiskt är de mest önskvärda kontrolljämförelserna för att bedöma behandlingsfördelar i en studie placebo eller shamintervention och ingen behandling. De flesta tendinopatistudier saknar detta. Dock visade Ganderton m.fl. (42) att även om kontrollgruppen inte utförde någon specifik träning för sätesmuskulaturen var det ingen skillnad i smärta och funktion mellan kontrollgruppen och den gruppen som utförde specifika övningar för sätet, hos patienter med gluteal tendinopati. Man kan även anta att styrkan inte förändrads i kontrollgruppen, även fast detta inte var med som ett utfallsmått. Dessa fynd påvisar åter igen att behovet av specifik anpassning av senor för att förbättra patientens utfall inte är nödvändigt och påminner oss om att det förmodligen finns andra alternativ för att hjälpa personer med tendinopati.

Hur går vi vidare?

Huvudfrågan i denna artikel var självklart vilka mekanismer som sannolikt kan bidra till minskad smärta, men för kliniker kan det vara en annan fråga som är viktigare, nämligen – borde minskad smärta alltid vara huvudmålet? Människor söker vård på grund av både smärta men också för vad smärta orskar (d.v.s. nedsatt funktion) (43) och träning samt flertalet andra behandlingar verkar påverka responsen/förmågan att hantera smärta snarare än själva smärtupplevelsen. Där smärtan kanske förblir oförändrad sker möjligen en förändring i lidande, funktion och förmågan att återgå till meningsfulla aktiviteter. Smärtupplevelsen kommer alltid att ha biopsykosociala komponenter och behöver därför en biopsykosocial intervention och kanske bör målet vara att bygga upp livet igen och inte fokusera på smärta?

Sammanfattningsvis vet vi mer vad vi inte ska göra och eller säga men mindre om vad vi ska göra och hur särskilda interventioner fungerar mekanistiskt. Att hantera smärta och funktion eller återgå till tidigare idrottsaktivitet är förmodligen två vitt skilda saker där smärta kan hanteras på olika sätt men funktion och återgång till idrottslig aktivitet behöver en progressiv belastning (44). Exempelvis kommer en sprinter behöva producera kraft snabbt och behöver såldes träna på detta innan återgång. Vi måste ta steget vidare från det biomedicinska antagandet att det finns en direkt korrelation mellan omfattningen av underliggande patologi och upplevd smärta, vilket inte är fallet för den stora majoriteten människor som lider av tendinopati.

Lite andra tankar

Som kliniker är det nästintill omöjligt att hänga med i svängarna och vara uppdaterad inom alla olika fält. Frågan är bara om vi måste vara det? Finns det mer likheter än olikheter kring förfarandet kring patienter med upplevd smärta? Skulle klinikerna kunna vara hjälpta av en riktlinje kring allmänt förfarande av patienter med smärta i primärvården? Patienterna i primärvården kommer ändå alltid skilja sig från ett strikt homogent urval i en klinisk studie och fler faktorer från ”den riktiga världen” kommer spela roll för utfallet. Mekanistisk forskning är självklart viktigt men det tankesättet är kanske inget som en kliniker behöver ha. Finns det ett behov av grova riktlinjer kring bemötande, att ge lugnande besked och ge råd kring den allmänna fysiska hälsan (sömn, kost, fysisk aktivitet)?

Forskare ska fortsätta undersöka varför utfallet blir som det blir men kliniker kanske bör fokusera mer kring hur man kan få patienten bättre. I slutändan är det alltid patientens mål som är viktigast och deras fokus kanske inte alls är att bli smärtfria utan att kunna leka med sina barn eller liknande. Hittills har vi inte lyckats minska smärtan i världen, vi kanske bör ändra fokus och lyssna på vad patienten vill (personcentrerad vård) och inte vad vi som forskare/kliniker vill förändra (vårdgivarcentrerad vård)

Referenser

  1. Naugle KM, Fillingim RB, Riley JL. A meta-analytic review of the hypoalgesic effects of exercise. J Pain. 2012;13(12):1139-50.
  2. Murphy M, Travers M, Gibson W, et al. Rate of Improvement of Pain and Function in Mid-Portion Achilles Tendinopathy with Loading Protocols: A Systematic Review and Longitudinal Meta-Analysis. Sports Med. 2018;48(8):1875-91.
  3. Alfredson H, Pietilä T, Jonsson P, Lorentzon R. Heavy-load eccentric calf muscle training for the treatment of chronic Achilles tendinosis. Am J Sports Med. 1998;26(3):360-6.
  4. Drew BT, Smith TO, Littlewood C, Sturrock B. Do structural changes (eg, collagen/matrix) explain the response to therapeutic exercises in tendinopathy: a systematic review. Br J Sports Med. 2014;48(12):966-72.
  5. Färnqvist K, Malliaras P, Pearson S. Eccentric Exercise, Tendon Thickness, Pain and Function in Achilles Tendinopathy: A Systematic Review. J Sport Rehabil. [published online: March 12, 2019]. 10.1123/jsr.2018-0353.
  6. de Vos RJ, Heijboer MP, Weinans H, Verhaar J AN, van Schie J TM. Tendon structure’s lack of relation to clinical outcome after eccentric exercises in chronic midportion Achilles tendinopathy.J Sport Rehabil. 2012;21(1):34-43.
  7. Kongsgaard M, Qvortrup K, Larsen J, et al. Fibril morphology and tendon mechanical properties in patellar tendinopathy: effects of heavy slow resistance training.Am J Sports Med. 2010;38(4):749-56.
  8. Kongsgaard M, Kovanen V, Aagaard P, et al. Corticosteroid injections, eccentric decline squat training and heavy slow resistance training in patellar tendinopathy.Scand J Med Sci Sports. 2009;19(6):790-802.
  9. Waugh CM, Alktebi T, de Sa A, Scott A. Impact of rest duration on Achilles tendon structure and function following isometric training. Scand J Med Sci Sports. 2018;28(2):436-45..
  10. Bohm S, Mersmann F, Arampatzis A. Human tendon adaptation in response to mechanical loading: a systematic review and meta-analysis of exercise intervention studies on healthy adults. Sports Med Open. 2015;1(1):7.
  11. Lee WC, Ng GY, Zhang ZJ, Malliaras P, Masci L, Fu SN. Changes on Tendon Stiffness and Clinical Outcomes in Athletes Are Associated With Patellar Tendinopathy After Eccentric Exercise. Clin J Sport Med. [published online: December 19, 2017]. 10.1097/JSM.0000000000000562
  12. Kongsgaard M, Reitelseder S, Pedersen TG, et al. Region specific patellar tendon hypertrophy in humans following resistance training. Acta Physiol (Oxf). 2007;191(2):111-21.
  13. Coombes BK, Tucker K, Vicenzino B, et al. Achilles and patellar tendinopathy display opposite changes in elastic properties: A shear wave elastography study. Scand J Med Sci Sports. 2018;28(3):1201-8. O’Neill S, Barry S, Watson P. Plantarflexor strength and endurance deficits associated with mid-portion Achilles tendinopathy: The role of soleus. Phys Ther Sport. 2019 May;37:69-76.
  14. O’Neill S, Barry S, Watson P. Plantarflexor strength and endurance deficits associated with mid-portion Achilles tendinopathy: The role of soleus. Phys Ther Sport. 2019 May;37:69-76.
  15. Joensen J, Couppe C, Bjordal JM. Increased palpation tenderness and muscle strength deficit in the prediction of tendon hypertrophy in symptomatic unilateral shoulder tendinopathy: an ultrasonographic study. Physiotherapy. 2009;95(2):83-93.
  16. Alfredson H, Pietilä T, Lorentzon R. Chronic Achilles tendinitis and calf muscle strength. Am J Sports Med. 1996 Nov-Dec;24(6):829-33.
  17. Mahieu NN, Witvrouw E, Stevens V, Van Tiggelen D, Roget P. Intrinsic risk factors for the development of achilles tendon overuse injury: a prospective study. Am J Sports Med. 2006 Feb;34(2):226-35.
  18. Rowe V, Hemmings S, Barton C, Malliaras P, Maffulli N, Morrissey D. Conservative management of midportion Achilles tendinopathy: a mixed methods study, integrating systematic review and clinical reasoning. Sports Med. 2012 Nov 1;42(11):941-67.
  19. Malliaras P, Barton CJ, Reeves ND, Langberg H. Achilles and patellar tendinopathy loading programmes : a systematic review comparing clinical outcomes and identifying potential mechanisms for effectiveness. Sports Med. 2013 Apr;43(4):267-86.
  20. Scott A, Docking S, Vicenzino B, Alfredson H, Murphy RJ, Carr AJ, et al. Sports and exercise-related tendinopathies: a review of selected topical issues by participants of the second International Scientific Tendinopathy Symposium (ISTS) Vancouver 2012. Br J Sports Med. 2013 Jun;47(9):536-44.
  21. Ohberg L, Lorentzon R, Alfredson H. Good clinical results but persisting side-to-side differences in calf muscle strength after surgical treatment of chronic Achilles tendinosis: a 5-year follow-up. Scand J Med Sci Sports. 2001 Aug;11(4):207-12.
  22. Silbernagel KG, Brorsson A, Lundberg M. The majority of patients with Achilles tendinopathy recover fully when treated with exercise alone: a 5-year follow-up. Am J Sports Med. 2011 Mar;39(3):607-13.
  23. Silbernagel KG, Thomeé R, Eriksson BI, Karlsson J. Full symptomatic recovery does not ensure full recovery of muscle-tendon function in patients with Achilles tendinopathy. Br J Sports Med. 2007 Apr;41(4):276-80; discussion 280.
  24. Steiger F, Wirth B, de Bruin ED, Mannion AF. Is a positive clinical outcome after exercise therapy for chronic non-specific low back pain contingent upon a corresponding improvement in the targeted aspect(s) of performance? A systematic review. Eur Spine J. 2012 Apr;21(4):575-98.
  25. Esculier JF, Bouyer LJ, Dubois B, Fremont P, Moore L, McFadyen B, et al. Is combining gait retraining or an exercise programme with education better than education alone in treating runners with patellofemoral pain?A randomised clinical trial. Br J Sports Med. 2018 May;52(10):659-66.
  26. Chester R, Jerosch-Herold C, Lewis J, Shepstone L. Psychological factors are associated with the outcome of physiotherapy for people with shoulder pain: a multicentre longitudinal cohort study. Br J Sports Med. 2018 Feb;52(4):269-75.
  27. Mallows A, Debenham J, Walker T, Littlewood C. Association of psychological variables and outcome in tendinopathy: a systematic review. Br J Sports Med. 2017 May;51(9):743-8.
  28. Vaegter HB, Palsson TS, Graven-Nielsen T. Facilitated Pronociceptive Pain Mechanisms in Radiating Back Pain Compared With Localized Back Pain. J Pain. 2017 08;18(8):973-83.
  29. Visnes H, Bahr R. Training volume and body composition as risk factors for developing jumper’s knee among young elite volleyball players. Scand J Med Sci Sports. 2013 Oct;23(5):607-13.
  30. Janssen I, Steele JR, Munro BJ, Brown NA. Sex differences in neuromuscular recruitment are not related to patellar tendon load. Med Sci Sports Exerc. 2014 Jul;46(7):1410-6.
  31. Gabbett TJ. The training-injury prevention paradox: should athletes be training smarter and harder. Br J Sports Med. 2016 Mar;50(5):273-80.
  32. Vlaeyen JW, de Jong J, Geilen M, Heuts PH, van Breukelen G. Graded exposure in vivo in the treatment of pain-related fear: a replicated single-case experimental design in four patients with chronic low back pain. Behav Res Ther. 2001 Feb;39(2):151-66.
  33. Gajhede-Knudsen M, Ekstrand J, Magnusson H, Maffulli N. Recurrence of Achilles tendon injuries in elite male football players is more common after early return to play: an 11-year follow-up of the UEFA Champions League injury study. Br J Sports Med. 2013 Aug;47(12):763-8.
  34. Hodges PW, Tucker K. Moving differently in pain: a new theory to explain the adaptation to pain. Pain. 2011 Mar;152(3 Suppl):S90-8.
  35. Crossley KM, Thancanamootoo K, Metcalf BR, Cook JL, Purdam CR, Warden SJ. Clinical features of patellar tendinopathy and their implications for rehabilitation. J Orthop Res. 2007 Sep;25(9):1164-75.
  36. Cook JL, Kiss ZS, Khan KM, Purdam CR, Webster KE. Anthropometry, physical performance, and ultrasound patellar tendon abnormality in elite junior basketball players: a cross-sectional study. Br J Sports Med. 2004 Apr;38(2):206-9.
  37. Moseley GL, Gallace A, Spence C. Bodily illusions in health and disease: physiological and clinical perspectives and the concept of a cortical ‘body matrix’. Neurosci Biobehav Rev. 2012 Jan;36(1):34-46.
  38. Denison E, Asenlöf P, Lindberg P. Self-efficacy, fear avoidance, and pain intensity as predictors of disability in subacute and chronic musculoskeletal pain patients in primary health care. Pain. 2004 Oct;111(3):245-52.
  39. Kalauokalani D, Cherkin DC, Sherman KJ, Koepsell TD, Deyo RA. Lessons from a trial of acupuncture and massage for low back pain: patient expectations and treatment effects. Spine. 2001 Jul 1;26(13):1418-24.
  40. Linde K, Witt CM, Streng A, Weidenhammer W, Wagenpfeil S, Brinkhaus B, et al. The impact of patient expectations on outcomes in four randomized controlled trials of acupuncture in patients with chronic pain. Pain. 2007 Apr;128(3):264-71.
  41. Bausell RB, Lao L, Bergman S, Lee WL, Berman BM. Is acupuncture analgesia an expectancy effect? Preliminary evidence based on participants’ perceived assignments in two placebo-controlled trials. Eval Health Prof. 2005 Mar;28(1):9-26.
  42. Ganderton C, Semciw A, Cook J, Moreira E, Pizzari T. Gluteal Loading Versus Sham Exercises to Improve Pain and Dysfunction in Postmenopausal Women with Greater Trochanteric Pain Syndrome: A Randomized Controlled Trial. J Womens Health (Larchmt). 2018 06;27(6):815-29.
  43. Ferreira ML, Machado G, Latimer J, Maher C, Ferreira PH, Smeets RJ. Factors defining care-seeking in low back pain–a meta-analysis of population based surveys. Eur J Pain. 2010 Aug;14(7):747.e1-7.
  44. Silbernagel KG, Crossley KM. A Proposed Return-to-Sport Program for Patients With Midportion Achilles Tendinopathy: Rationale and Implementation. J Orthop Sports Phys Ther. 2015;45(11):876-86.
  45. Textor J, van der Zander B, Gilthorpe MS, Liskiewicz M, Ellison GT. Robust causal inference using directed acyclic graphs: the R package ‘dagitty’. Int J Epidemiol. 2016 12 1;45(6):1887-94.
  46. Shrier I, Platt RW. Reducing bias through directed acyclic graphs. BMC Med Res Methodol. 2008 Oct 30;8:70.

Kommentera

Fyll i dina uppgifter nedan eller klicka på en ikon för att logga in:

WordPress.com-logga

Du kommenterar med ditt WordPress.com-konto. Logga ut /  Ändra )

Google-foto

Du kommenterar med ditt Google-konto. Logga ut /  Ändra )

Twitter-bild

Du kommenterar med ditt Twitter-konto. Logga ut /  Ändra )

Facebook-foto

Du kommenterar med ditt Facebook-konto. Logga ut /  Ändra )

Ansluter till %s